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第1304章 你特么挺能猜的（第1页）

张林兴冲冲地离开实验室后，杨平将注意力转回大屏幕上的“身份图谱”。

即使这真是胰腺癌的共性靶点，设计出能精确识别它的k因子也非常难，更别说还要保证新的k因子的安全性、特异性、递送效率……”

杨平分析道：“现在我们面临几个技术难关——蛋白复合物的三维结构解析；基于该结构设计具有高亲和力与特异性的k因子；k因子在体内的稳定性与递送系统。设计k因子是最难的，虽然我们有现在的k因子做参考这也是一件难度极大的工作。”

教授都说难，那真的难。

“结构解析可以交给我。”陆小路主动请缨，“我们研究所不是刚刚安装了冷冻电镜嘛，300kv的titankri，配套了最新的直接电子探测器，如果样本准备得好，理论上可以解析到近原子分辨率。”

“需要多少样本？”宋子墨问。

“纯化后的蛋白复合物，至少需要05毫克，纯度要在95以上。”陆小路报出数字。

唐顺倒吸一口凉气：“从胰腺癌细胞里纯化出05毫克膜蛋白复合物？这得培养多少细胞？”

“至少……500升培养规模。”徐志良迅速心算，“而且……膜蛋白纯化得率通常低于1，实际……需要更多。”

“按常规速度这起码要两个月才行，不过使用我们的扩增技术可以加快培养速度，你们将样本细胞取来交给我，我来培养，培养细胞是我们的老本行。”唐顺接来培养细胞的工作。

“也许有另一种思路可以节约时间，让观察立即开始。”一直沉默的格里芬突然开口，他的中文很流利。

所有人都看向他。

格里芬走到白板前，拿起笔：“我在美国时参与过一项非传统结构解析的工作。当时我们面对的是一个极难纯化的膜受体，最后采用了原位结构解析的方法，不是纯化蛋白，而是在接近天然状态的细胞膜上直接观察。”

他画了个简单的示意图：“具体来说，我们将目标蛋白标记上金纳米颗粒，通过低温电子断层扫描技术，对完整细胞的局部区域进行三维成像。虽然分辨率达不到原子级别，但足以看清蛋白的大致构象和关键相互作用界面。有了这些信息，就可以用计算模拟的方法补全原子细节。”

“这方法有先例吗？”宋子墨问。

“2019年《自然》上有篇论文，解析了细胞突触中nda受体的原位结构，分辨率到了45埃。”杨平准确引述，“关键在于标记技术和图像处理算法。金标记可能会干扰蛋白天然构象，我们现在有更好的选择——基因编码的迷你标签，比如alfa-tag或pytag，可以共价结合特异的纳米标记物，干扰更小。”

格里芬没想到杨教授居然对这种偏门论文都有过涉猎，他的知识面这么广。

陆小路的眼睛亮了起来：“如果能在癌细胞原位看到这个身份锁的结构，不仅能指导k因子设计，还能验证它在真实肿瘤微环境中的状态，这比纯化后可能失活变性的蛋白更有意义。”

“但技术难度很大。”格里芬谨慎地说，“冷冻电子断层扫描对样本制备要求极高，图像信噪比低，数据处理复杂……”

“我们可以试试。”杨平拍板，“陆小路，这个方向由你负责，多与格里芬交流，先从少量细胞开始摸索条件。”

“是，教授。”陆小路认真点头。

格里芬非常兴奋，他的意见得到杨教授的认可，这可是他进修史上可以吹牛的高光事件。

安排完结构解析的工作，杨平转向另一个难题：“即使有了结构，设计k因子也是个挑战。传统的抗体或小分子都难以满足要求，抗体太大，难以穿透肿瘤基质；小分子特异性不够，容易脱靶。”

“也许可以借鉴自然界的灵感。”宋子墨若有所思，“教授，还记得您之前提到过的分子胶水概念吗？某些天然化合物能够将两个原本不结合的蛋白拉在一起。如果我们能找到或设计一种分子，能特异性地将胰腺癌细胞的身份锁和免疫细胞的杀伤受体粘在一起……”

杨平沉思片刻：“k因子与这些事完全不同的理论，在k疗法没有铺开之前，我们不是一直在寻找新的k因子吗？一无所获！现在我们已经找到胰腺癌的身份锁，按照我们在骨肉瘤的研究成果来看，这个身份锁一定对应一把钥匙，这把钥匙一定存在，只是我们没找到而已，这部分工作我来做吧。”

教授要亲自出手了？

疫苗的增强子x-2的研究过程尚历历在目，教授可是带着几个刚毕业的博士突破重重困难，让x-2惊艳亮相。

现在教授亲自研究针对胰腺癌的k因子？是不是说明这事已经成功了一半？宋子墨的直觉是这样的。

……

深夜十一点，研究所实验大楼里大部分灯已经熄灭，只有结构生物学实验室的灯还亮着。

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陆小路站在冷冻电镜控制台前，眼睛盯着屏幕上不断刷新的数据流。他已经连续工作了十四小时，但精神依然高度集中。样本制备比预想的顺利，他采用了一种改良的低温固定方法，最大限度地保留了细胞膜蛋白的天然状态。

屏幕上，经过初步处理的断层扫描图像逐渐清晰。无数细胞器的轮廓中，细胞膜上分布着一些明显的颗粒状结构，那是用pytag标记的panc-id1复合物。

“分辨率初步估计在20埃左右。”格里芬的声音从身后传来，他端着两杯咖啡走过来，“够看见大致的形状和聚集状态，但要看清结合界面，至少需要10埃以下。”

陆小路接过咖啡，说了声谢谢：“第一轮数据收集完成，接下来是三维重构和分类。我写了个新的图像对齐算法，也许能提升信噪比。”

“你还会写算法？”格里芬有些惊讶。

陆小路难得地露出一丝微笑：“在德国的时候，我辅修了计算生物学，结构生物学现在就是一半实验、一半计算。”

两人并排坐在工作站前，陆小路调出他编写的程序界面，代码简洁高效，注释清晰，显示出扎实的计算机科学功底。

“这个聚类算法很有创意。”格里芬仔细阅读后评价，“你不仅按形状分类，还加入了局部膜曲率和邻近蛋白分布作为特征，这样能更好地区分真实的信号和噪音。”

“膜蛋白的功能往往受微环境影响。”陆小路解释道，“同一个蛋白在平坦膜区域和曲率高的区域构象可能不同，与邻近蛋白的相互作用也会改变其可及性。我们设计的k因子最终要在真实的肿瘤环境中工作，所以这些信息很重要。”

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